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È ancora possibile che alcuni farmaci vengano scoperti per caso?

Di Claude Monneret, presidente onorario dell’Accademia nazionale di medicina.

La genetica e la biologia molecolare hanno radicalmente trasformato la ricerca farmacologica, senza tuttavia fare completamente a meno del fattore “caso”…

In primo luogo, il caso “guidato” o “ragionato” consiste nel testare, senza pregiudizi, elementi chimici, biologici o estratti naturali su determinati target farmacologici. Ciò si realizza attraverso una setacciatura [i], possibilmente ad alta velocità, in modo da isolare una testa di serie che, a sua volta,  dovrà subire una serie di trasformazioni chimiche o biochimiche prima di arrivare al farmaco vero e proprio. Diverse migliaia di molecole sono quindi sottoposte ad una sequenza di test, generalmente automatici, in modo da trattenere soltanto quelle che presentano una particolare efficacia sui target selezionati.

Esiste poi la cosiddetta serendipity, ovvero quella particolare forma di casualità consistente nello scoprire qualcosa che in realtà non si stava cercando. Gli esperimenti su una serie di composti chimici, condotti con lo scopo di identificare quel particolare elemento in grado di bloccare un modello sperimentale di epilessia nei topi, hanno consentito ad alcuni ricercatori di Grenoble di accorgersi che il blocco degli attacchi epilettici era, in realtà, dovuto al solvente utilizzato durante gli esperimenti. Tale solvente, l’acido valproico, è stato in seguito commercializzato con il nome di Depakin.

Allo stesso modo, il cisplatino, che ha rivoluzionato il trattamento dei tumori genito-urinari, è stato scoperto “per caso” da un biofisico che voleva soltanto osservare il comportamento del batterio Escherichia coli all’interno di un campo magnetico.

Non dobbiamo dimenticare, naturalmente, la penicillina - scoperta da Alexander Fleming nel 1928 al suo ritorno dalle ferie, dopo aver dimenticato sul suo bancone una piastra di Petri [ii] piena di stafilococchi.

Il caso può anche dare una spinta alla scoperta scientifica. Pensiamo al collaboratore di John Sternbach il quale, riordinando il laboratorio, ritrovò su uno scaffale due flaconi che ci si era dimenticati di testare…. Da questa dimenticanza nascerà il primo farmaco della categoria delle benzodiazepine: il Valium. Bel colpo!

Proseguendo, osserviamo come non tutto il male venga per nuocere. Gli alberi abbattuti vicino Parigi per far posto ad una nuova strada, dei tassi centenari, hanno consentito a Pierre Potier e alla squadra di ricercatori del CNRS da lui diretta, di isolare, fra gli aghi di questi alberi, un precursore di quello che diventerà un farmaco decisivo contro alcuni tipi di tumore: il Taxotere.

Allo stesso modo, l’iprite – il famigerato gas paralizzante già usato durante la Grande Guerra - torna ad essere usato nel febbraio del 1944 come gas bellico in un raid aereo della Luftwaffe su Bari, contribuendo alla nascita della chemioterapia a base di Mustargen (capostipite degli agenti alchilanti), per la cura dei tumori. È inoltre a causa delle infezioni legate alla malnutrizione, a sua volta dovuta al razionamento dei viveri durante la Seconda guerra mondiale, se a Montpellier, nel reparto del professor Marcel Janbon, il dottor Auguste-Louis Loubatières intuisce che i diversi casi di ipoglicemia grave rilevati tra i pazienti erano causati dall’uso dei sulfamidici antibatterici recentemente scoperti. Ironia della sorte, non ritenendo il laboratorio francese Rhône-Poulenc opportuno investire nella ricerca su questi prodotti, che considerava meno efficaci dell’insulina, sarà proprio la Germania a lanciare sul mercato il Carbutamide, ovvero il primo sulfamidico in commercio.

È ben nota, poi, la storia del Viagra, inizialmente destinato a curare l’angina pectoris, e in seguito destinato a trattare una nuova patologia – la disfunzione erettile – fino ad allora conosciuta sotto il nome di impotenza. Più recentemente, all’interno di un farmaco già esistente, il propranololo, è stata invece scoperta “per caso” una nuova attività. Quattro ore dopo aver messo un neonato sotto propranololo per trattare una tachicardia da emangioma, infatti, la dottoressa Christine Labrèze ha scoperto, con sua grande sorpresa, che questa patologia era regredita… Prescritto già da decenni per il trattamento dell’ipertensione e dei disagi legati al ritmo cardiaco, questo vecchio farmaco è stato quindi in qualche modo “riciclato”, rivoluzionando il trattamento degli emangiomi infantili gravi. 

Ancora più curiosa è la storia di un antitumorale, il Vismodegib o Erivedge, sul mercato dal 2014, usato per trattare una delle diverse forme di cancro della pelle, il carcinoma basocellulare. Osservando alcuni agnelli affetti da ciclopia congenita, i ricercatori hanno scoperto che questa malformazione era causata dall’ingestione da parte della madre, in gravidanza, di Helleborus viridis (una pianta delle Ranunculaceae) e più esattamente dell’alcaloide in essa contenuto, la ciclopamina. Contemporaneamente, si scopre che una via di segnalazione presente nei vertebrati, detta via Hedgehog, interviene nel posizionamento corretto degli organi durante lo sviluppo dell’embrione …. Ma anche che la sua disfunzione durante la gestazione è ricollegabile alla comparsa in età adulta proprio di carcinomi basocellulari. La ciclopamina si ritrova di conseguenza al centro delle ricerche in previsione di possibili trattamenti che rendano inattiva questa via di segnalazione.

In conclusione, anche se il caso ha avuto ed ha un ruolo fondamentale nella scoperta di nuovi farmaci, non possiamo limitarci a pensare che si tratti di semplici colpi di fortuna. Il ricercatore deve avere non solo molto intuito ma anche conoscenza, esperienza e spirito critico poiché, come diceva Pasteur, “il caso aiuta soltanto le menti preparate”.

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Il libro: Claude Monneret et Claude Bohuon – Fabuleux hasards: histoire de la découverte des médicaments ("Coincidenze straordinarie: storia della scoperta dei farmaci"), EDP Sciences, 2012.


[i] In francese criblage è usato anche in microbiologia per indicare una tecnica di identificazione e selezione di microrganismi.

[ii] Contenitore usato in biologia per terreni di coltura solidi e semisolidi.

© Claude Monneret, 2017, Le Figaro